ターラント出身。地元のイエズス会の神学校に通う。美声ゆえに多くの注意を惹き付け、ナポリの音楽学校に送られてフランチェスコ・ドゥランテに師事。1763年に音楽学校を終えると劇場のためにいくつかの幕間劇を作曲。その一つが注目を集め、イタリア各地の劇場に招かれてオペラを作曲。ボローニャの劇場に《 La Pupilla》と《 Il Mondo al Rovescio》を、ローマに《 Il Marchese di Tidipano》を提出。
1772年に教会音楽の作曲に着手し、ジェンネラ・ボルボーネのためのレクイエムを完成。同年、チェチーリア・パッリーニと結婚、幸せな結婚生活を送った。1776年にエカチェリーナ2世に招かれサンクトペテルブルクの宮廷に赴き、8年間を過ごす。この間に魅力的な傑作《セヴィリアの理髪師 Il Barbiere di Siviglia》を完成させる。この人気はヨーロッパ中を席巻した。パイジェッロの《セヴィリアの理髪師》は、イタリア音楽の歴史において、一時代を画するものとなった。本作をもって、18世紀の巨匠たちが培ってきた気高い甘美さが姿を消し、新しい時代の目も眩むような超絶技巧に道を譲ったのである。